Soffiare su 120 o più candeline? Forse fra non molte generazioni sarà possibile. Studiato a lungo soprattutto nelle sue conseguenze, come processo fisiologico ineluttabile, oggi l’invecchiamento viene sempre più indagato dalla ricerca scientifica come un fenomeno attivo e regolato da meccanismi biologici molecolari su cui è possibile intervenire. L’obiettivo non è tanto prolungare la durata della vita, ma estendere gli anni in buona salute, riducendo l’incidenza delle malattie croniche legate all’età. È in questo cambio di prospettiva che si sviluppa il crescente interesse per le senoterapie, una delle frontiere più promettenti della medicina della longevità.
«Diverse cause di stress molecolare sia interne che esterne alla cellula – come l’accorciamento dei telomeri, l’attivazione di oncogeni o i danni al Dna – possono arrestare in modo irreversibile la proliferazione delle cellule», spiega il Dr. Peter Adams, Direttore del Cancer Genome & Epigenetics al Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di San Diego. «Queste cellule non muoiono, ma smettono di rigenerarsi e iniziano a secernere fattori infiammatori che alterano il comportamento delle cellule vicine, inducendo disfunzioni nei tessuti». Di per sé, la senescenza non è un processo negativo. Ad esempio, è un potente meccanismo oncosoppressore e, attraverso l’infiammazione, può attivare il sistema immunitario favorendo l’eliminazione di cellule danneggiate o potenzialmente maligne. Tuttavia, nel lungo periodo, espone alla probabilità di sviluppare malattie tipiche dell’invecchiamento: «Da una parte, infatti, le cellule senescenti smettono di contribuire alla sostituzione delle cellule danneggiate e morte; dall’altra parte il loro accumulo nei tessuti genera uno stato di infiammazione cronica, che contribuisce allo sviluppo di diverse malattie legate all’età, quali l’artrite reumatoide, patologie epatiche, arteriosclerosi, sarcopenia e cancro», sottolinea Peter Adams.
Ecco dunque che la ricerca ha individuato nelle cellule senescenti un bersaglio terapeutico per nuovi trattamenti. «Le senoterapie comprendono farmaci, vaccini, cellule Car-T e altre strategie capaci di modificare il fenotipo secretorio delle cellule senescenti (senomorfici) oppure di eliminarle (senolitici), prevenendone o ritardando gli effetti dannosi responsabili delle malattie croniche e migliorando il periodo di vita in buona salute», sottolinea il ricercatore.
Le senoterapie comprendono farmaci, vaccini, cellule Car-T e altre strategie capaci di modificare il fenotipo secretorio delle cellule senescenti (senomorfici) oppure di eliminarle (senolitici), prevenendone o ritardando gli effetti dannosi responsabili delle malattie croniche e migliorando il periodo di vita in buona salute.
Sebbene il potenziale sia elevato, le sfide restano notevoli. «Un aspetto problematico è che le cellule senescenti sono rare – pochi punti percentuali nei tessuti anziani – e difficili da caratterizzare; inoltre non sono tutte uguali. Per sviluppare senoterapie efficaci dobbiamo quindi colpire selettivamente solo quelle “cattive”, senza compromettere funzioni di quelle “buone” come la prevenzione del cancro o la guarigione delle ferite», spiega il Dr. Adams. Orizzonte in cui si inscrive ad esempio il vasto progetto di mappatura delle cellule senescenti in tessuti umani e murini da lui coordinato presso il San Diego Tissue Mapping Center.
C’è dunque ancora moltissimo da scoprire e, soprattutto, da trasferire dal laboratorio alla sperimentazione clinica, fino all’eventuale approdo sul mercato – dopo aver dimostrato efficacia, sicurezza e conformità alle normative. Un percorso che potrebbe essere rallentato dal fatto che l’invecchiamento, in quanto tale, non sia riconosciuto come una malattia dai principali enti regolatori.
«Un “limite” che nella pratica viene superato concentrando la ricerca su singole patologie croniche, con la speranza, non troppo remota, che le scoperte possano dimostrare un impatto positivo anche su altre malattie legate all’età e, potenzialmente, sulla longevità nel suo complesso», osserva il Dr. Fabrizio d’Adda di Fagagna, principal investigator dell’IFOM di Milano. Il suo campo di specializzazione è la biologia dei telomeri, le piccole porzioni di Dna che proteggono le estremità dei cromosomi e impediscono l’erosione del materiale genetico. «I telomeri rappresentano un tipico tallone d’Achille», spiega. «Semplificando: invecchiamo perché le nostre cellule invecchiano, e le cellule invecchiano perché i telomeri si accorciano – ad esempio a ogni replicazione del Dna – o si danneggiano, essendo porzioni particolarmente vulnerabili del genoma. Poiché le cellule non sanno riparare danni in questa regione del Dna, attivano un allarme molecolare che ne arresta le normali funzioni e ne induce la senescenza».
Come disciplina “giovane”, la ricerca sull’aging cresce più rapidamente di settori consolidati, ma mancano ancora programmi e finanziamenti dedicati. Per competere con gli Stati Uniti, che al momento detengono la leadership del settore, a livello europeo mancano istituti nazionali che si occupino – magari anche in maniera molto ampia e interdisciplinare, dal sociodemografico al molecolare – di studiare i processi dell’invecchiamento.
Il gruppo di Fabrizio d’Adda ha chiarito i meccanismi alla base dell’attivazione di questo allarme e ha individuato la possibilità di inibirlo, sviluppando una nuova classe di agenti terapeutici basati su Rna. Da queste ricerche è nata anche una biotech, TAG Therapeutics, oggi impegnata nella raccolta di fondi per avviare i primi trial clinici di queste molecole brevettate. Il target iniziale è la fibrosi polmonare, tipicamente associata a un marcato accorciamento dei telomeri. I test preclinici condotti su modelli animali e su cellule umane in vitro hanno già confermato una risposta al trattamento.
«Riteniamo però che il potenziale sia molto più ampio», prosegue il biologo cellulare. «Nei modelli murini anziani abbiamo dimostrato che, oltre a trattare la fibrosi polmonare, possiamo correggere disfunzioni del sistema ematopoietico e immunitario, per esempio migliorando la risposta vaccinale. Su cellule umane in vitro abbiamo inoltre osservato segnali di efficacia su alcune malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer». La differenza, spiega, sta nell’approccio. «Un farmaco fibrolitico agisce in modo mirato sul polmone ed è improbabile che influisca sull’invecchiamento dell’intero organismo. Il nostro intervento, invece, agisce a monte, sulla disfunzione telomerica da cui derivano a cascata molte patologie legate all’età, e può quindi avere un impatto sistemico».
Le prime evidenze, non ancora pubblicate, sembrano andare in questa direzione: «Nei topolini anziani sani trattati con le nostre molecole siamo riusciti ad estendere la longevità di circa due mesi. Rapportato a una speranza di vita di 2,5 anni, si tratta di un incremento significativo», rivela il professore. In questa prospettiva, il termine “ringiovanimento”, spesso abusato in modo demagogico, può trovare una base scientifica: non eterna giovinezza, ma il recupero della piena funzionalità di un tessuto o di un organo, con benefici per lo stato di salute nel suo complesso.
Lo stesso approccio terapeutico basato su Rna potrebbe inoltre trovare applicazione in ambito oncologico, in particolare per una classe di tumori particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali: i tumori Alt (Alternative Lengthening of Telomeres), come il glioblastoma o l’osteosarcoma. «La loro sopravvivenza dipende da un meccanismo peculiare di mantenimento dei telomeri», spiega il ricercatore. «Ancora una volta, intervenire su un processo apicale apre la strada a possibili applicazioni in più direzioni, anche per neoplasie che, pur poco note al di fuori della comunità scientifica, rappresentano circa il 10–15% dei casi».
Resta tuttavia un punto fermo. «Al di là di quanto si sviluppa in laboratorio, la vera wonder drug della longevità rimane l’esercizio fisico, insieme a una dieta equilibrata, astensione da fumo, alcol e droghe, gestione dello stress, sonno e una vita sociale attiva. È ormai solidamente supportato da studi e statistiche», sottolinea d’Adda di Fagagna. «Alcuni trial clinici mostrano che, negli anziani, l’attività più efficace è il ballo: è fisica, sociale e stimola anche la coordinazione».
Da quando si è compreso che l’invecchiamento non è solo un processo fisiologico passivo, ma un fenomeno biologico attivo e regolato, potenzialmente modulabile a livello cellulare e molecolare, le sperimentazioni sono esplose, con una crescita logaritmica di studi e pubblicazioni. Eppure, la ricerca sull’aging resta ancora relativamente sotto-finanziata.
Prevenire è meglio che... pagare
«Come disciplina “giovane”, cresce più rapidamente di settori consolidati, ma mancano ancora programmi e finanziamenti dedicati», osserva il biologo cellulare. «Ma soprattutto, per competere con gli Stati Uniti che al momento detengono la leadership del settore, a livello europeo mancano istituti nazionali che si occupino – magari anche in maniera molto ampia e interdisciplinare, dal sociodemografico al molecolare – di studiare i processi dell’invecchiamento». Un ulteriore passo fondamentale sarebbe poi che questi enti si mettessero in rete, per condividere expertise e risorse. «Non solo per cogliere un’enorme opportunità scientifica e di investimento, ma perché l’invecchiamento della popolazione diventerà presto un’emergenza sanitaria, economica e sociale con cui la politica dovrà confrontarsi», conclude Fabrizio d’Adda di Fagagna. Una condizione necessaria affinché il Vecchio Continente possa rendere onore alla propria veneranda età. Anche perché, all’orizzonte, si profila un terzo grande incomodo: la Cina, che per affrontare la propria crisi demografica sta investendo massicciamente e, quando decide di lanciare programmi nazionali, di ostacoli non ne incontra.
Orizzonti di ricerca su longevità e healthy aging: i Forum scientifici di IBSA Foundation
Ai più recenti progressi delle senoterapie, è stato dedicato lo scorso 30 giugno, a Lugano, il Forum Senotherapeutics Revolution: Transforming Aging and Cancer Therapy. Una giornata di approfondimento, organizzata dalla Fondazione dell’azienda farmaceutica IBSA che, attraverso informazione di qualità, eventi divulgativi e supporto a formazione e ricerca, si impegna a rendere accessibile la scienza e favorirne il dialogo con la cultura umanistica. Tra le attività più rilevanti, i suoi forum scientifici internazionali riuniscono ricercatori e clinici di primo piano per discutere di tematiche di frontiera. In particolare, negli ultimi anni ha sviluppato in diverse città svizzere ed europee un percorso di conferenze e incontri proprio attorno ai temi della longevità e dell’healthy aging, approfondendo i meccanismi biologici dell’invecchiamento, il rapporto tra aging e cancro, le differenze di genere, l’impatto dei fattori ambientali e culturali. Un punto di riferimento anche per i contenuti scientifici di questo “Speciale Longevity” , che per offrire una visione aggiornata, critica e interdisciplinare sulla scienza della longevità, ha intervistato proprio alcuni fra gli esperti intervenuti ai Forum di IBSA Foundation.
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