Affrontare gli aspetti biologici e traslazionali dell’invecchiamento è essenziale non solo per estendere la speranza di vita, ma anche – e soprattutto – per migliorare le condizioni di salute in cui si affronta il tempo guadagnato: oggi è infatti purtroppo vero che per molte persone l’ultima decade è segnata da malattie croniche, comorbidità e ospedalizzazioni.
Se ormai ampio è il consenso sulla priorità assoluta della sfida e si moltiplicano gli investimenti in healthy aging guidati da fondazioni private, filantropi e investitori lungimiranti, le iniziative attuali lasciano lacune significative, in particolare evidenziando la necessità di istituti nazionali e di programmi dedicati, che concentrando l’attenzione sui fenotipi dell’invecchiamento, permettano di ottenere un maggiore impatto complessivo, di condurre studi in vivo più traslazionali e testare nella clinica l’effetto di nuove terapie su pazienti anziani.
Principali programmi e studi nazionali dedicati all’aging
Anche la Svizzera è oggi priva di un centro che coordini in modo integrato gli studi sull’invecchiamento a livello nazionale. A colmare questo vuoto sta provando un consorzio di istituti di ricerca, atenei e laboratori clinici che ha il suo epicentro in Ticino. Non (sol)tanto perché è il cantone più attempato della Svizzera e fra le regioni più longeve d’Europa, ma perché sul suo territorio concentra competenze scientifiche complementari sui meccanismi biologici dell’invecchiamento e le malattie a esso associate.
«Si potrebbero dunque unire le diverse anime della ricerca sul territorio: noi all’Istituto di Ricerca Oncologica (IOR) di Bellinzona già ci occupiamo di senescenza e tumori, anche insieme all’Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) e ai ricercatori EOC dell’Istituto di Ricerca Traslazionale (IRT) specializzati in malattie cardiovascolari, con cui cerchiamo, ad esempio, di capire come sottoporre un soggetto anziano a terapie antineoplastiche senza che, come spesso accade, nel portargli un beneficio inducano però un invecchiamento precoce. All’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) nel laboratorio del Prof. Petr Cejka si lavora invece sui meccanismi del danno al Dna, un altro dei filoni fondamentali della ricerca di base sull’aging», osserva il Prof. Andrea Alimonti, direttore dello IOR.
Le principali opportunità di un cluster sull’aging per la Svizzera
È proprio stato Andrea Alimonti il primo fautore dello Swiss Cluster of Excellence in Aging Biology and Related Diseases (LongLife-CH). Un’iniziativa che, oltre alla forte componente ticinese, vede confermata la sua attrattività dall’adesione dei due Politecnici federali, con diversi professori dell’ETH di Zurigo e dell’Epfl di Losanna, insieme a una rete di laboratori di ricerca e clinici. In totale una ventina di realtà, fra cui sette istituzioni di primo piano, per un team interdisciplinare altamente qualificato in genomica, epigenetica, malattie cardiovascolari, cancro e AI, composto da 14 principal investigator, tra cui 6 beneficiari di grants ERC.
«In precedenza, con un gruppo più ampio, avevamo risposto al bando del Fondo nazionale di ricerca per la creazione della nuova serie di Centri nazionali di competenza in ricerca (NCCR), proponendoci sull’aging. Benché alla fine il nostro progetto per un soffio non sia stato fra i sei selezionati, convinti delle sue potenzialità abbiamo deciso di proseguire e, dopo aver affinato ulteriormente la proposta sulla base dei feedback ricevuti, stiamo ora dialogando con una serie di fondazioni private cantonali e nazionali che si stanno dimostrando molto interessate», spiega il direttore dello IOR.
Il progetto dello Swiss Cluster of Excellence in Aging Biology and Related Diseases permetterebbe di unire le competenze scientifiche complementari sui meccanismi biologici dell’invecchiamento e le malattie a esso associate presenti sul territorio: lo IOR di Bellinzona che già si occupa di senescenza e tumori, anche insieme allo IOSI e ai ricercatori EOC dell’Istituto di Ricerca Traslazionale specializzati in malattie cardiovascolari. All’IRB, nel laboratorio del Prof. Petr Cejka, si lavora invece sui meccanismi del danno al Dna, un altro dei filoni fondamentali della ricerca di base sull’aging.
«Per massimizzare l’impatto e ridurre al minimo l’inefficienza delle risorse, abbiamo deciso di focalizzarci sulla biologia dell’invecchiamento, applicando lo studio dei suoi meccanismi fondamentali a due principali famiglie di patologie legate all’età: malattie cardiovascolari e cancro, i big killer dell’invecchiamento: le principali ragioni per cui si muore sono infatti infarto e tumori», prosegue il Prof. Alimonti, che guida l’iniziativa come direttore di LongLife-CH, affiancato dal Prof. Petr Cejka come vice-direttore.
Altro atout del cluster, il ruolo centrale dell’intelligenza artificiale, con la possibilità di appoggiarsi all’enorme potenza di calcolo alimentata dall’ottavo supercomputer al mondo, Alps, al Centro Nazionale di Calcolo Scientifico (CSCS), che ha la sua sede proprio a Lugano. Software basati su AI per l’identificazione di nuovi target permetteranno una significativa accelerazione nella scoperta di piccole molecole, anticorpi e biomarcatori.
«Ad esempio, nell’ambito della senescenza cellulare di cui mi occupo, in Ticino abbiamo ormai anni di esperienza nello sviluppo di sostanze, naturali e non, in grado di eliminare le cellule senescenti o riprogrammarle bloccandone la produzione di fattori infiammatori, che provocano disfunzioni negli organi alla base di molte malattie legate all’invecchiamento, cancro incluso, come pure possono indurre nel tempo la resistenza alle terapie oncologiche favorendo lo sviluppo di recidive. Già collaboriamo con case farmaceutiche, come di recente IBSA, ma il contributo dell’AI potrà permetterci di sfruttare meglio la mole di dati da elaborare, facilitando e accelerando l’identificazione di nuovi pathway fondamentali per l’invecchiamento e nuovi target terapeutici, per poi sviluppare dei composti che possano bloccarli», auspica il Prof. Alimonti, pioniere nell’identificazione di nuove terapie per la cura del tumore alla prostata.
Il progetto auspica anche una presenza industriale non solo lato pharma. Ad esempio, altre applicazioni potrebbero nascere in collaborazione fra industria alimentare ed ETH, specializzato in quelli che si chiamano nutraceutici o cibi funzionali: soluzioni nutrizionali per sostenere la salute metabolica e la forza muscolare che subiscono un declino con l’invecchiamento. Si tratta di un’importante area di innovazione, ad esempio, per un leader svizzero come Nestlé, che negli ultimi anni ha lanciato diversi prodotti con nutrienti bioattivi e continua a svilupparne. «Un’idea sarebbe dunque di testare, prima a livello preclinico e poi clinico per soddisfare tutte le garanzie di sicurezza, qualità e i requisiti normativi, sostanze che riescano a prevenire processi come la senescenza cellulare o il danno al Dna garantendo i benefici tangibili per la salute», anticipa il direttore dello IOR.
Un ultimo aspetto che interessa Long-Life-CH è lo sviluppo di nuovi biomarcatori dell’invecchiamento, in grado di valutare l’età biologica rispetto a quella cronologica, non sempre coincidenti. «Esistono già degli “orologi biologici” basati sulla metilazione del Dna, ma servono marcatori sempre più affidabili e predittivi. Qui ad esempio, grazie all’apporto dell’ETH, si potrebbero testare altre modificazioni del Dna, sia in soggetti sani sia in pazienti con patologie cardiovascolari o oncologiche, per ottenere nuovi biomarcatori per lo studio e la valutazione dell’efficacia di terapie mirate di riprogrammazione cellulare», indica Andrea Alimonti.
Lo Swiss Cluster of Excellence in Aging Biology and Related Diseases ha invece lasciato cadere l’idea originaria di effettuare un studio longitudinale-epidemiologico sulla popolazione ticinese, tra le più longeve in Europa, considerato che avrebbe richiesto un notevole impegno finanziario per coinvolgere quasi 3mila partecipanti sul territorio, ma senza probabilmente apportare avanzamenti distintivi rispetto ai tanti studi di questa tipologia altrove già esistenti. «Avendo fatto tesoro dei feedback raccolti dalla commissione dei NCCR, con valutazioni eccellenti sulla parte biologica e traslazionale, oggi il cluster è più focalizzato, più snello e pronto a partire non appena raccolti i fondi necessari. Poiché molte di queste attività di ricerca già, gli uni o gli altri membri del cluster, le svolgono all’interno delle proprie strutture, un investimento nemmeno troppo impegnativo, nell’ordine di 15 milioni di franchi, sarebbe sufficiente per il primo quadriennio. Questo primo ciclo potrebbe poi fungere da volano per attrarre fondi industriali nelle fasi successive in cui sviluppare i composti», conclude il Prof. Andrea Alimonti.
Il potenziale è evidente: consolidare ciò che già esiste, rafforzare il “terzo piede” della ricerca traslazionale clinica e creare le condizioni per attrarre start up e aziende biotech e pharma verso il Sud della Svizzera. La longevità, da sfida scientifica e sanitaria, può così diventare anche una leva di sviluppo economico e di posizionamento strategico per il Ticino e la Svizzera, affermandosi come leader nella comunità scientifica che si occupa di ricerca sull’invecchiamento.
Danni al Dna e invecchiamento: una correlazione da studiare e riparare
Mentre allo IOR il Prof. Andrea Alimonti si concentra sulla senescenza cellulare, all’IRB il Prof. Petr Cejka affronta con il suo gruppo di ricerca un altro fattore centrale dell’invecchiamento: il graduale accumulo di danni nel materiale genetico.
«Il nostro Dna contiene le istruzioni che permettono alle cellule e ai tessuti di funzionare correttamente. Tuttavia, è costantemente esposto ad agenti dannosi come luce solare, radiazioni, tossine ambientali ed errori che si verificano durante i normali processi cellulari. Per questo le cellule dispongono di sistemi di riparazione altamente sofisticati, in grado di individuare e correggere il danno spesso nel giro di pochi minuti, essenziali per mantenere la stabilità del genoma e prevenire le malattie», spiega il Prof. Cejka, il cui laboratorio studia questi meccanismi a livello molecolare.
Con l’invecchiamento, però, tali sistemi diventano meno efficienti. «Danni che un tempo sarebbero stati riparati rapidamente possono persistere, portando a mutazioni, instabilità genomica e perdita della capacità di divisione cellulare», nota il ricercatore. Non a caso, difetti nella riparazione del Dna sono alla base di rare sindromi di invecchiamento precoce, come la sindrome di Werner o la progeria, esempi estremi del legame stretto fra integrità del genoma e aging.
Particolarmente vulnerabili sono i telomeri, le regioni terminali dei cromosomi, che si accorciano a ogni divisione cellulare fino a innescare la senescenza, che blocca la capacità delle cellule di riprodursi e rigenerarsi. «È un processo che, attivando uno stato infiammatorio, contribuisce a disfunzioni tessutali e a malattie legate all’invecchiamento», osserva Cejka, «ma che rappresenta anche un potente meccanismo di protezione contro il cancro, impedendo alle cellule danneggiate di proliferare in modo incontrollato». Negli ultimi anni è però emerso un paradosso: «Molti tumori riescono a superare questa barriera iperattivando o dirottando i percorsi di riparazione del Dna, sopravvivendo nonostante danni estesi o telomeri criticamente corti. Per questo le proteine coinvolte nella riparazione del Dna rappresentano bersagli promettenti per la terapia oncologica», osserva il ricercatore dell’IRB.
Comprendere come gli stessi meccanismi possano proteggere dal cancro nelle prime fasi della vita, ma favorirne lo sviluppo più avanti, è una delle grandi sfide della ricerca su invecchiamento e oncologia. «La nostra attività di ricerca all’Irb si concentra proprio sulla riparazione del Dna alle estremità dei cromosomi e sui legami molecolari fra invecchiamento, senescenza e cancro. Le sinergie con lo Ior, ulteriormente rafforzabili grazie a LongLife-CH, offrono un’opportunità unica per tradurre scoperte fondamentali in strategie clinicamente rilevanti», conclude il Prof. Petr Cejka.
Non a caso i due Istituti, che dal 2021 condividono già lo stesso stabile a Bellinzona e hanno consolidato le loro collaborazioni attraverso l’associazione Bios+, stanno progettando un secondo edificio destinato a raddoppiare gli spazi (9.000 mq) e a portare i loro ricercatori, complessivamente, da circa 250 a 500 e oltre, creando nuovi ambienti in cui lavorare fianco a fianco, anche proprio su temi come l’invecchiamento.
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